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Categorización de los humanos en investigaciones biomédicas: genes, razas y enfermedadesNeil Risch1, 2, Esteban Burchard3, Elad Ziv3, Hua Tang4
E-mail: risch@lahmed.stanford.edu Versión original publicada 1 de Julio de 2002, Genome Biology 2002, Volumen 3, Asunto 7 Categorization of humans in biomedical research: genes, race and disease
Recientemente se ha abierto un importante debate con respecto al uso de estrategias optimas para la categorización de los seres humanos, especialmente en los Estados Unidos, con el propósito de ser utilizadas en la investigación biomédica, etiológica y farmacéutica. Ciertamente es importante conocer que individuos dentro de la población son mas susceptibles a ciertas enfermedades o más propensos a beneficiarse de ciertas intervenciones terapéuticas. El enfoque de este diálogo ha sido el merito relativo del concepto de la "raza" o de la "etnicidad", especialmente desde la perspectiva genética. Por ejemplo un reciente editorial del New England Journal of Medicine [1] decía que "la raza no tiene base biológica" y advertía que "la medicina genética debe mostrar la falacia de raza como concepto científico y los peligros inherentes de practicar la medicina basada en la raza." En apoyo a este punto de vista, un reciente articulo en la revista Nature Genetics [2] decía que: "las etiquetas étnicas comúnmente usadas son representaciones insuficientes e inexactas de grupos genéticos inferidos." Además, otro editorial de apoyo sobre el mismo punto de vista [3] , concluye que: "los agrupamientos de poblaciones identificados por el análisis del genotipo parecen ser más informativos que aquellos identificados por color de la piel o la auto declaración de la raza." Estas conclusiones parecen consistentes con la idea de que "No hay base biológica para la raza" [3] y de que "el mito de que las "razas" tienen diferencias genéticas importantes no tiene valor alguno luego de lo mostrado por la evidencia genética" [4]. De acuerdo, el uso del término "importante" deja la puerta abierta para las posibles diferencias pero a priori limita cualquier importancia potencial de tales diferencias. Según nuestra opinión, mucho de esta discusión no deriva desde una perspectiva científica objetiva. Esto es comprensible, dadas las desigualdades históricas y actuales basadas en las identidades étnicas o raciales, tanto en Estados Unidos como en el resto del mundo, lo que da como resultado mucha sensibilidad en tales debates. No obstante, nosotros aquí demostramos desde una perspectiva objetiva y científica (genética y epidemiológica) la gran validez de las categorizaciones raciales/étnicas, tanto en las investigaciones y en los puntos de vista políticos y públicos.
Definición de los factores de riesgo: categorización humanaLas poblaciones humanas no son homogéneas en términos de riesgos de enfermedades. De hecho, probablemente el caso es que cada ser humano tiene un riesgo singularmente definido, basado en su constitución heredada (genética) más las características no-genéticas o medioambientales adquiridas durante la vida. Es la meta de la investigación etiológica y epidemiológica caracterizar tales riesgos, tanto a nivel individual como también a nivel poblacional, para una planificación efectiva de las estrategias de prevención y tratamiento. Esta perspectiva de salud pública no sólo aplica para las enfermedades, sino a la variación en los rasgos normales (por ejemplo, para variables cuantitativas que son factores de riesgo de enfermedad tales como la presión arterial) así como las respuestas al tratamiento y los efectos adversos de los agentes farmacéuticos. El termino "factor de riesgo" se usa ampliamente en la epidemiología para definir una característica asociada directamente o indirectamente con el riesgo de enfermedad. Algunos factores de riesgo están fijos desde el nacimiento (por ejemplo, sexo o etnicidad) mientras que otros son adquiridos durante la vida (por ejemplo, la exposición al humo del tabaco u otras toxinas presentes en el medioambiente) se supone a menudo que los factores de riesgo adquiridos antes del nacimiento no son modificables mientras que aquellos que se adquirieron después del nacimiento son modificables y manipulables a través de estrategias de intervención. Pero un modelo multifactorial de riesgo requiere la interacción de múltiples factores heredados y no heredados para producir un perfil de riesgo particular. La identificación de factores heredados pueden ayudar en el descubrimiento de sus contrapartes medioambientales así como proveer una estrategia racional identificando, a priori, a los miembros más vulnerables de nuestra población hacia quienes deben enfocarse las estrategias de prevención. Estos conceptos no sólo aplican para la prevención de enfermedades sino también al tratamiento de la enfermedad, dado que proporcionando el tratamiento oportuno y eficaz a los individuos se beneficia tanto a los pacientes y proveedores de los cuidados de salud. La ultima meta de caracterizar el riesgo único de cada individuo requiere el conocimiento todos los factores causales y las relaciones cuantitativas de todas las posibles combinaciones de tales factores. En la mayoría de los casos, las variables causales no son conocidas, sin embargo, los epidemiologistas acuden a otros medios de categorizar a las personas por el uso de variables substitutas. Ejemplos de estas variables incluyen genero, ocupación, locación geográfica, estatus socioeconómico y hábitos alimenticios. Es de entender que estas variables no reflejan en si mismas una relación causal directa con enfermedades sino que se correlaciona con tal variable o variables causales. Cada uno de estos sistemas de clasificación se enmascara dentro de la heterogeneidad del riesgo inherente que podría resolverse más allá si el agente específico fuese identificado. Por ejemplo gradientes geográficos en tasas de enfermedades son bien conocidos, pero no es la localización geográfica, per. se, la que causa la relación sino que lo hacen algunos factores y correlaciones causales tales como la temperatura, humedad, la lluvia, el sol o la presencia de toxinas en el medio ambiente. Incluso otras categorizaciones geográficas, por ejemplo aquéllas que se basan en la latitud, la heterogeneidad de la máscara dentro de los estratos sociales. Vancouver tiene una latitud similar a Winnipeg pero los individuos que nacen y crecen en estas dos locaciones tienen experiencias climatologicas muy diferentes.
Aunque las asociaciones de factores de riesgo no
implican usualmente enlaces directos causales, ellas proveen un punto de
comienzo para posteriores investigaciones. Por ejemplo, hay diferencias sexuales
en cierta variedad de desordenes, A veces estas diferencias son relacionadas a
las diferencias endógenas (y no - o pobremente modificables) entre el hombre y la
mujer (por ejemplo, las diferencias en tasas de incidencia de cáncer de seno en
el hombre y la mujer), mientras que otros ejemplos son debidos a diferencias
medioambientales (presumiblemente modificables, por ejemplo diferentes tasas de
incidencia de cáncer de pulmón en el hombre que en la mujer debido a diferencias
en el habito de fumar). Cuando los factores causales directos son identificados,
los estimados de riesgo de enfermedad en un individuo y en una población base
pueden ser hechos con mucha más precisión. Antes de tal identificación, sin
embargo el uso de crudos factores sustitutos pueden también proveer una ayuda
muy valiosa para la prevención y decisiones de tratamiento, incluso mientras se
logre conocer la latente heretogeneidad entre el estrato definida por tales
variables.
La razón para la categorización genética de los humanosLa discusión anterior provee una perspectiva objetiva desde la cual examinar la cuestión de la categorización genética de los humanos para propósitos de investigación biomédica. Como para los factores de riesgo no-genéticos, la ultima meta de la investigación genética es identificar los genes específicos y sus variantes que tienen influencia en los riesgos de enfermedades, un resultado cuantitativo de interés, o la respuesta a una droga particular. Una vez que todos los genes son identificados, cada riesgo individual puede ser evaluado de acuerdo a algún modelo cuantitativo (si el numero de factores genéticos involucrados es grande, sin embargo, pudieran haber problemas con el gran numero de combinaciones posibles que pudiesen ocurrir). En este caso, la categorización puede ocurrir al nivel del individuo, sin tener en cuenta su origen racial, étnico o geográfico, llevándonos a nosotros "a acercarnos a la ultima meta de la terapia individualizada" [3]. Pero a menos que las consideraciones financieras de estos test genéticos se pudieran ser discutibles, puede haber todavía problemas prácticos que involucran a los genes que se deben probar en los individuos, y si todos los genes deben probarse en todos los individuos. Hasta la fecha, han sido identificados pocos de los genes que influyen en la susceptibilidad a enfermedades comunes o en la respuesta a las drogas. Hay que tomar en cuenta un problema, como se hace al considerar los factores no genéticos, es sobre si los humanos pueden o deben ser categorizados genéticamente de acuerdo un esquema substituto en la ausencia de efectos genéticos conocidos y específicos. Wilson y otros. [2] argumentan enérgicamente que la estructura genética existe en la población humana, que puede ser fácilmente identificada incluso con un numero relativamente modesto de marcadores loci, y que tal estructura es altamente predecible de la respuesta a las drogas: "Nosotros concluimos que no sólo es factible sino una prioridad clínica evaluar la estructura genética como una parte rutinaria cuando se examina la respuesta a las drogas." [2]. Esta conclusión esta basada en su identificación de cuatro "grupos" genéticos dentro de una muestra diversa de humanos, y en las importantes diferencias en las frecuencias de estos grupos para las variantes alelicas funcionantes en las enzimas metabolizadoras de drogas.
Evolución HumanaProbablemente la mejor manera para examinar el tema de la categorización genética es a través de los lentes de la evolución humana. Si las poblaciones humanas se hubiesen mezclado unas con otras, no habría forma de que existiese categorización genética alguna debido a que cualquier individuo llevaría variantes especificas de genes distribuidas uniformemente alrededor del mundo. Pero debido a una gran variedad de razones, no obstante, entre las que se incluyen la geografía, la sociología y la cultura, los humanos no se han mezclado unos con otros, ya sea a nivel global o dentro de países como Estados Unidos. Un cuadro más claro de la evolución humana ha emergido de numerosos estudios hechos durante la década pasada, en donde se utilizaron una gran variedad de marcadores genéticos a través de los cuales se examinaron poblaciones indígenas de todo el mundo. En resumen, las poblaciones fuera de África derivan de uno o mas eventos migratorios que salieron de África hace 100.000 años atrás. 5,6,7,8,9,10,11]. La mas grande variación genética ocurre dentro de los africanos, con la variación fuera de África representando un subconjunto o variantes recientemente creadas. La diferenciación genética entre individuos depende del grado de duración de la separación de sus ancestros. El aislamiento geográfico y la endogamia debido a fuerzas sociales/culturales durante extensos periodos de tiempo han creado y reforzado las diferencias genéticas, mientras que las migraciones y la mezcla por el contrario las han reducido en algunos casos. Con esto como antecedente, no es sorprendente que numerosos estudios genéticos hayan llegado a la misma conclusión - que la diferenciación genética es grande cuando es definida en base a los continentes. Los resultados son los mismos sin importar el tipo de marcadores genéticos empleados, sean estos sistemas clásicos [5], fragmentos de polimorfismos de restricción de longitud (RFLP) [6], microsatélites [7,8,9,10,11], o polimorfismos de nucleótidos unicos (SNP) [12]. Por ejemplo, Bowcock y otros [7] al estudiar a 14 poblaciones indígenas de cinco continentes con 30 loci microsatelitales, observaron que las 14 poblaciones se agrupaban en cinco grupos continentales, como es descrito en la figura 1. La rama o grupo africano incluye tres poblaciones africanas: los pigmeos centroafricanos, los pigmeos de Zaire y los lisongo; la rama caucásica incluye a los europeos del norte y a los italianos del norte; la rama del Pacifico insular incluye a los melanesios, a los neoguineanos y a los australianos; la rama asiática oriental incluye a los chinos, los japoneses y a los camboyanos; y la rama nativa americana incluye a los mayas de México y a los surui y karitiana de la cuenca del Amazonas. Diagramas idénticos han sido hechos por otros científicos, usando un numero similar o mayor de marcadores microsatelitales e individuos [8,9]. Recientemente un estudio de 3.899 SNP en 313 genes de poblaciones estadounidenses (caucásicas, afroamericanas, asiáticas e hispano parlantes) una vez más dio como resultado una ramificación (agrupamiento en distintas categorías) y no solapada de las muestras caucasicas, afroamericanas y asiáticas [12]: "los resultados confirman la integridad de la auto designación racial descrita por los individuos." Los hispano parlantes, quienes representan un grupo recientemente mestizo de ancestro nativo americano, caucásico y africano, no conforman un sub. grupo distinto, sino que se agrupan dentro de los otros grupos dependiendo de la cantidad de genes que compartan con esos grupos. Otro análisis grupal previo basado en una cantidad menor de SNP dio la misma conclusión: "Un árbol de relación de 144 individuos de 12 grupos humanos de África, Europa, Asia y Oceanía, formado luego de la examinación de 75 polimorfismos en cada individuo, indico que la mayoría de los individuos se agrupaba con los otros miembros de su grupo regional"[13]. De manera efectiva, estos estudios genéticos de poblaciones han recapitulado la clásica definición de las razas basadas en ancestro continental - llámense africana, caucásica (Europa y el Medio Oriente), asiática, pacifica insular (que incluye a los australianos, neoguineanos y melanesios), y nativa americana. Los términos raza, etnicidad y ancestro se usan a menudo como si fuesen sinónimos, pero tienen significados diferentes. Para propósitos de este articulo, nosotros definimos a los grupos raciales en base al continente primario de origen, como se indico anteriormente (y con algunas modificaciones que serán discutidas mas adelante). La etnicidad es una construcción autodefinida que podría estar basada en la geografía, en caracteres sociales, en la cultura o en la religión. Tiene significado potencial desde la perspectiva genética, cuando define a un grupo endogámico que puede ser diferenciado de otros grupos. El ancestro se refiere a la raza/etnia de los ancestros de un individuo, sin importar la actual filiación del individuo. Desde la perspectiva genética, los conceptos importantes aquí son los patrones de casamiento y el grado de endogamia de los grupos raciales y étnicos. Las definiciones continentales de la raza y el ancestro necesitan algunas modificaciones, debido a que claramente las migraciones han traspasado los limites continentales. Por ejemplo, los individuos que actualmente viven en Sudáfrica, aunque son africanos, tienen ancestros muy diferentes, entonces aquí la raza y la etnicidad dependen del ancestro racial/étnico de sus antepasados (provenientes de Europa o Asia, por ejemplo) y el grado de endogamia en el cual ellos han permanecido. Para nuestros propósitos aquí, categorizamos como africanos a aquellos con ancestro mayormente del África Subsahariana, este grupo incluye a los afroamericanos y a los afrocaribeños. Los caucásicos, incluyen a aquellos con ancestro europeo, del Asia menor, del Medio Oriente y el subcontinente indio, los norafrícanos frícanos también son incluidos en este grupo debido a que su ancestro deriva mayormente del Medio Oriente que del África Subsahariana. Los "asiáticos" son aquellos con ancestro asiático oriental, y originarios de China, Indochina, Japón, las Filipinas y Siberia. Por contraste, los isleños del Pacífico son aquellos con ancestro indígena proveniente de Australia, Papua Nueva Guinea, Melanesia y Micronesia, y de otras regiones mas al este. Los nativos americanos son aquellos con ancestro en Norte y Sudamérica. Hay poblaciones que existen en el medio de estas divisiones continentales y a veces es un poco difícil categorizarlos de manera simple. Por ejemplo, grupos étnicos del África Oriental como los etíopes y los somalíes, quienes tienen un gran parecido a los caucásicos y claramente están en el intermedio entre los subsaharianos y los caucásicos [5]. La existencia de tales grupos intermedios, sin embargo, no ensombrece el hecho de que las mas grandes diferencias en estructura genética que existen en las poblaciones humanas son las que ocurren a nivel racial. Hace poco tiempo, Wilson y otros [2] estudiaron a 354 individuos pertenecientes a 8 poblaciones derivadas de África (bantúes, afrocaribeños y etíopes), Europa/Medio Oriente (noruegos, judíos askenazis y armenios), Asia (chinos) y de las Islas del Pacifico (papues neo-guineanos). Su estudio estuvo basado en análisis grupales a través del uso de 39 loci microsatelitales. Esto es consistente con los estudios previos, obtuvieron la evidencia de cuatro grupos que representan a las mayores divisiones continentales (raciales) descritas anteriormente como Africana, Caucásica, Asiática y Pacifica Insular. La única población en su análisis que aparentemente no pudo ser clasificada como parte de un solo grupo fueron los etíopes, quienes se acercan mas al grupo caucásico. Pero es bien conocido que ciertas poblaciones africanas han tenido un contacto muy fuerte con poblaciones del Medio Oriente, como es el caso de los etíopes y los norafrícanos, quienes tienen una muy importante mezcla genética proveniente de grupos del Medio Oriente (caucásicos), y por tal razón están mas relacionados a los caucásicos [14]. Además, los análisis hechos por Wilson y otros [2] no detectan divisiones internas dentro de los mayores grupos raciales (por ejemplo, no separa a los noruegos de los judíos askenazis ni a estos de los armenios dentro del grupo caucásico), a pesar de las diferencias genéticas entre ellos. La razón es que claramente esas diferencias no son tan grandes como las diferencias genéticas que hay entre las razas y son muy insuficientes, a pesar de la cantidad de datos proporcionada, para diferenciar a esos grupos.
¿Son las diferencias raciales meramente cosméticas?Los dos argumentos contra la categorización racial definidos anteriormente son en primera instancia que la raza supuestamente no base biológica [1,3], y secundariamente que hay diferencias raciales pero que estas son meramente cosméticas como el color de piel y las características faciales ya que involucran a un numero muy pequeño de loci genéticos que fueron seleccionados históricamente; estas diferencias superficiales no reflejan ninguna diferencia adicional[2]. La respuesta al primer argumento depende de la definición de "biológico." Si lo biológico es definido como genético entonces, como se ha detallado arriba, una década de investigaciones genéticas sobre las poblaciones han documentado muchas diferencias genéticas, por consiguiente biológicas entre las razas. Esta conclusión fue reforzada recientemente por el análisis de Wilson y otros [2]. Si lo biológico es definido por la susceptibilidad a, y la historia natural de una enfermedad crónica, entonces una vez más, numerosos estudios hechos durante las pasadas décadas han informado sobre diferencias biológicas entre las razas. En este contexto es difícil imaginar que tales diferencias no sean importantes. De hecho, es dificultoso concebir de una definición de "biológico" que no lleve a la diferenciación racial, excepto quizás una extrema como la especiación. Una presentación poderosa del segundo argumento - que las diferencias raciales son meramente cosméticas - fue dada en un reciente editorial en el New England Journal of Medicine [1]: "Tales investigaciones asumen equivocadamente una diferencia biológica inherente entre la gente de piel blanca y la gente de piel negra. Caen en el error de atribuir un complejo fisiológico o fenómeno clínico a aspectos arbitrarios de la apariencia externa. Es inverosímil que los pocos genes que influyen tales características exteriores sean relacionados con enfermedades multigenicas como la diabetes mellitus o a las complejidades de los efectos terapéuticos de una droga." La falla lógica de este argumento es la idea de que los negros y blancos en el estudio referido solo difieren en color de piel. Las categorizaciones raciales nunca han estado basadas en color de piel, sino en continente de origen. Por ejemplo, ninguno de los estudios genéticos de poblaciones citados arriba, incluyendo el estudio de Wilson y otros [2] usa el color de piel para estudiar a los individuos, o relaciona a los loci genéticos al pigmento de la piel como variables predictivas. Los grupos raciales son fácilmente distinguibles sobre la base de un modesto grupo de marcadores genéticos aleatorios, además, la categorización no cambia a pesar del tipo de marcadores genéticos usados (por ejemplo: RFLP, microsatélites o SNP). La diferenciación genética entre las razas también lleva a alguna variación en pigmentación entre las razas, pero la mayoría de la variación considerable entre las razas permanece ajena de la variación de pigmentación. Por ejemplo, podría ser bastante difícil distinguir a la mayoría de los caucásicos y asiáticos basándose únicamente en sus colores de piel, pero ellos pueden ser fácilmente distinguidos por los marcadores genéticos. Entonces el autor del segundo argumento [1] esta equivocado al asumir que las únicas diferencias genéticas entre las razas, las cuales podrían diferir en pigmentación, son las relacionadas con los genes que determinan la pigmentación.
Alelos comunes versus alelos rarosA pesar de la evidencia de diferenciación genética entre las cinco razas mayores, indicada anteriormente, numerosos estudios muestran que las poblaciones locales retienen una gran cantidad de variación genética. Los análisis de variación indican estimados de 10% para la proporción de variación promedio debida las diferencias raciales, y el 75% de la variación es debida a la variación genética dentro de las poblaciones. Estimados comparados han sido obtenidos a través de marcadores clásicos sanguíneos [15,16], microsatélites [17], y SNP [12]. Desafortunadamente, estos análisis también han sido mal interpretados muchas veces. Porque debido a la gran cantidad de variación observada dentro de las razas versus a la que que hay entre las razas, algunos comentaristas han negado la diferenciación genética entre las razas, como por ejemplo: "Los datos genéticos ... muestran que dos individuos provenientes de una misma población particular difieren genéticamente en el mismo grado que otros dos individuos seleccionadas de dos poblaciones diferentes del mundo." [18]. Este argumento es incorrecto[12,13]. Si eso fuera cierto, seria imposible crear categorizaciones discretas y precisas de humanos (las que al final corresponden a los mayores grupos raciales), como por ejemplo las que hicieron Wilson y et al. [2] con la ayuda de 20 marcadores genéticos aleatorios. Se ha comprobado en múltiples estudios que dos caucásicos son mas similares genéticamente uno con otro que de lo que son con los asiáticos o con los africanos. En estas declaraciones sobre la variación es muy importante considerar la frecuencia de las variantes alelicas examinadas. Estos estudios están basados mayormente en alelos comunes y no podrían reflejar el grado de diferenciación entre las razas mostrado por los alelos raros. Ésta es una preocupación importante debido a que los alelos influencian la susceptibilidad a la enfermedad, especialmente a las enfermedades deletéreas. Similarmente, ha sido mostrado que entre diferentes clases de SNP, aquellas que producen substituciones aminoácidas no conservadoras (las cuales frecuentemente son asociadas con resultados clínicos) ocurren a menudo a menor grado, y que cuando ellas ocurren tienden a tener bajas frecuencias de alelos que cambios no codificados o de códigos sinónimos [12,19,20]. Parece que la diferenciación genética entre razas es reforzada por alelos que predisponen a las enfermedades, debido a que tales alelos tienen a aparecer en un rango de baja frecuencia. Es bien conocido que los alelos raros son sujeto de gran variación en frecuencia debido a la deriva genética que la mayoría de los alelos comunes. De hecho, en la mayoría de las enfermedades mendelianas, alelos con altas frecuencias solo son encontrados en razas especificas (por ejemplo la fibrosis quistica y la hemocromatosis en los caucásicos). Además, recientes estudios de SNP en diferentes razas han mostrado que los alelos (raros) de baja frecuencia parecen ser mas comunes y específicos a una raza que los alelos comunes [12,19,20]. En un estudio, solo 21% de los 3.899 SNP se encontraron en todos los grupos raciales, y el resto, SNP racialmente específicos se encontraron en frecuencias mayores a 25% [12].
Mezcla racial y categorización genética en los Estados UnidosLa mayoría de los estudios genéticos de poblaciones se enfocan en la evolución humana y las relaciones genéticas de los pueblos, como los mencionados anteriormente, los cuales examinan grupos indígenas de varios continentes. Estos grupos no necesariamente representan a la población de Estados Unidos, por ejemplo, donde cierta mezcla entre razas ha ocurrido durante siglos. No obstante, durante el mismo periodo de tiempo, así como actualmente, los patrones sexuales han estado bastante alejados de lo aleatorio. La tendencia hacia la endogamia esta reflejada en el Censo de EE.UU. del 2000 [21], en el cual a los individuos se les permitía informar sobre su pertenencia a una raza o su condición de mestizo. Seis categorías fueron provistas en el censo (blanco; negro o afroamericano; nativo americano o nativo de Alaska; asiático; nativo hawaiano o isleño del Pacifico; de alguna otra raza). En respuesta a esta pregunta, el 97% de los individuos se reporto perteneciente a una raza, mientras que el 2.4% informo pertenecer a mas de una raza; un 75% se reporto como perteneciente a la raza blanca, 12% como negro, 3.6% como asiático, 1% como nativo americano o nativo de Alaska, 0.1% como hawaiano o isleño del Pacifico, y 5.5% como pertenecientes a otra raza. De las 5.5% personas que se reportaron como "otra raza," la mayoría (97%) también se reporto como hispano parlante. ¿Cuales son las implicaciones de estos resultados del Censo con respecto a la mezcla racial que ha ocurrido en Estados Unidos para la categorización genética en estudios e investigaciones biomédicas? El flujo genético desde los no-caucásicos a la población caucásica estadounidense ha sido insignificante. Por otro lado, el flujo genético desde los caucásicos a los afroamericanos ha sido grande, numerosos estudios han estimado que la proporción de ancestro caucásico en los afroamericanos es 17%, variando regionalmente desde un 12% a 23% [22]. Pero a pesar de esta mezcla, los afroamericanos siguen teniendo ancestro mayoritariamente africano, reflejando sus orígenes africanos desde una perspectiva genética. Los asiáticos y los isleños del Pacifico han sido menos influenciados por la mezcla racial y permanecen relativamente homogéneos. Lo mismo sucede con los nativos americanos, aunque cierto grado de mezcla caucásica ha entrado en su composición genética [23]. El grupo mas complejo aquí es el que se auto identifica como hispano parlante. El Censo no considera a este grupo como una raza separada, aunque el 42% de los individuos que se consideran hispano parlantes también dijeron pertenecer a la categoría "otra raza," mientras que el 48% restante se considera si mismo como "blanco." Los hispano parlantes son una mezcla típica de elementos nativos americanos, caucásicos y africanos, con los porcentajes de estos elementos raciales variando regionalmente. Los hispanos parlantes del Suroeste estadounidense, quienes son mayormente de origen mexicano, tienen una mezcla genética de 39% de ancestro nativo americano, 58% caucásico y 3% africano [24]. Al contrario, los hispanos parlantes de la Costa este de Estados Unidos son mayoritariamente de origen caribeño y tienen una gran proporción de ancestro africano [25]. Así, que dependiendo de la geografía y de la proporción de los ancestros raciales en su composición genética, los auto identificados hispanos parlantes pueden estar mas relacionados genéticamente con los caucásicos o con los nativos americanos o con los afroamericanos . La persistencia de la diferenciación genética entre estos grupos raciales de Estados Unidos (como lo define el Censo del año 2000) también ha sido verificada recientemente en un estudio de alrededor de 4.000 SNP en 313 genes [12]. Estos autores encontraron cuatro grupos distintos separados unos de otros, en los cuales se agrupaban los caucásicos americanos, los afroamericanos y los asiático americanos; los hispano parlantes no formaron ningún grupo separado pero a veces entraban en el grupo caucásico o quedaban fuera de todos los grupos. Aunque el Censo sugiere que la gran mayoría de los individuos pueden ser categorizados dentro de un solo grupo racial, hay muchos individuos de ancestro mestizo que no pueden ser categorizados dentro de este sistema finito y discreto de categorías. Por otro lado, tales individuos pueden ser muy informativos en estudios epidemiológicos enfocados en diferenciación genética versus influencias medioambientales para las diferencias raciales/étnicas, como describiremos mas adelante.
Categorización genética en grupos diferentes versus ancestro auto-identificadoLa mayor conclusión del estudio de Wilson y otros [2], y reiterada en varias editoriales, es que "las categorizaciones en grupos identificadas por el genotipo... son mas exactas que aquellas basadas en identidades geográficas y étnicas [26]. Pero cuando examinamos el estudio y otros datos nos lleva a una conclusión opuesta: que la raza, la etnicidad o el ancestro autodefinido por los individuos son mas informativos genéticamente que los agrupamientos basados en el análisis de marcadores genéticos aleatorios. En sus análisis Wilson y otros [2] encuentran gran variación en las frecuencias de alelos en las enzimas metabolizantes de las drogas basándose en cuatro grupos definidos "genéticamente" que en tres grupos definidos "étnicamente." Los grupos étnicos eran los caucásicos (noruegos, judíos asquenazí y armenios), africanos (bantúes, afrocaribeños y etíopes), y asiáticos (chinos y papues neo-guineanos). La inclusión de los papues neo-guineanos dentro del grupo asiático es muy controversial para la mayoría de los genetistas, ya que todos los estudios anteriores muestran que esta población se agrupa con los isleños del Pacifico[7,8], y como discutimos arriba, los estudios genéticos de poblaciones han mostrado que los isleños del Pacifico son distintos a los asiáticos[6,7,8,9]. Además, las categorías raciales del Censo de Estados Unidos tampoco colocan a los papues en el mismo grupo racial que el de los chinos. No obstante, la examinación de la variación en las frecuencias de alelos para las seis enzimas metabolizadoras de drogas entre los cuatros grupos "definidos genéticamente" versus los tres grupos "raciales" no revelan ninguna gran diferenciación genética (Tabla 1). De hecho, en 5 de los 6 loci, la variación es grande entre los tres grupos "raciales," aunque la variación es muy similar para la mayoría de los loci en los dos esquemas de categorización. Esto no es sorprendente, que las categorías raciales se alineen casi perfectamente con las categorías basadas en el genotipo. La única excepción son los etíopes, quienes (como discutimos anteriormente) se parecen mucho genéticamente a los caucásicos, probablemente como resultado de la mezcla racial con poblaciones caucásicas 14]. Pero no hay que preocuparse demasiado, porque ninguna de estas etnias (etíopes y papues neo-guineanos) tienen algún impacto importante en los estudios en Estados Unidos, ya que estos grupos solo representan una fracción muy pequeña de la población estadounidense, incluso al ser comparados con los afroamericanos e isleños del Pacifico. De hecho, en otros aspectos, los resultados de Wilson y otros [2] demuestran la superioridad de las categorías étnicas y raciales sobre las categorías basadas en el genotipo. Consideremos el grupo que ellos llamaron caucásico, el cual consiste de noruegos, judíos asquenazí y armenios. Sus análisis genéticos colocaron a esas tres poblaciones dentro de un solo grupo (caucásico). Aunque numerosos estudios genéticos de estas poblaciones han mostrado que ellas difieren en frecuencias de alelos para cierta variedad de loci. Por ejemplo, la mutación C282Y del gen de la hemocromatosis tiene una frecuencia de menos del 1% en los armenios y los judíos asquenazí pero esta presente en 8% en los noruegos [27]. Así, que en este caso, la etnicidad auto definida por los individuos que son objeto de estudio provee un gran poder de diferenciación que el grupo basado en el genotipo obtenido por Wilson y otros [2]. Esta conclusión se obtiene no solo en individuos homogéneos étnicamente/racialmente sino también en individuos mestizos. Un estudio de Williams y otros [28] considero el grado de mezcla caucásica en los amerindios pima. Estos autores compararon el grado de mezcla reportado por los mismos individuos (es decir el numero de abuelos caucásicos y amerindios pima) con un estimado genético de la mezcla racial basado en 18 marcadores sanguíneos convencionales. Usado la diabetes mellitus tipo 2 (alta frecuencia en pimas, baja frecuencia en caucásicos) como medida, la frecuencia de la enfermedad estaba más correlacionada con la mezcla racial reportada por los individuos que con la mezcla estimada genéticamente. Como se vio en el estudio de Wilson y otros [2], el análisis de grupo basados en el genotipo solo es poderoso para separar a individuos cuyos ancestros divergieron hace muchos milenios atrás, lo que produjo diferencias genéticas substanciales. Es mucho menos capaz de diferenciar a grupos separados mas recientemente, cuya diferenciación genética es pequeña. Esta conclusión también podría ser el resultado del pequeño numero de marcadores genéticos empleados, sin embargo, una resolución mas fina podría haber sido lograda con un numero mucho mas grande de loci.
¿Cuantos loci son necesarios para la categorización?Una pregunta natural de importancia que nos hacemos es ¿cual es el numero de loci requeridos para categorizar a los individuos dentro de grupos ancestralmente definidos? La respuesta depende del grado de diferenciación genética de las poblaciones en cuestión. Dos poblaciones con separación muy antigua y que no han tenido migraciones pueden ser diferenciadas con pocos marcadores que las poblaciones que se han separado mas recientemente o han sido influenciadas por recientes migraciones y/o mezclas. Es posible una simple cuantificación de esta cuestión, la cual esta descrita en la Caja 1. El numero de loci bialeicos necesarios para las tasas de clasificación son dados en la tabla 2; cuando -av es alto, 20 o pocos loci son adecuados para la clasificación, pero cuando los valores de -av son bajos entonces son necesarios 200 marcadores. ¿Como estos números se relacionan con la habilidad de diferenciar genéticamente a varios grupos étnicos/raciales? Estudios recientes a larga escala de 257 SNP [29] y 744 polimorfismos tándem cortos repetidos (STRP, o microsatélites) [30] dan una respuesta a esta pregunta, basándose en la distribución de los valores - observados en estos estudios para varias comparaciones de poblaciones. Ambos estudios incluyen a los caucásicos americanos (CA), asiático americanos (AS) y afroamericanos (AA); Dean y otros [29] también incluyen a los nativos americanos (NA), mientras que Smith y otros [30] incluyen a los hispanos-parlantes americanos (HA). La tabla 3 provee los valores medios - para todos los marcadores, para el top 50° por ciento de los valores - , y para el top 20° por ciento de los valores -. En conjunción con la tabla 2, podemos estimar que con la ayuda de 120 SNP o 20 SNP altamente seleccionados podemos distinguir a CA de NA, AA de AS y AA de NA. Unos pocos cientos de SNP aleatorios son requeridos para separar a CA de AA, CA de AS y AS de NA, o alrededor de 40 loci altamente seleccionados. Los loci STRP son mas poderosos y tienen valores - altamente efectivos debido a que ellos tienen múltiples alelos. La tabla3 revela que poco mas que 100 STRP aleatorios, o 30 loci altamente seleccionados, pueden distinguir a los mayores grupos raciales. Como se esperaba, diferenciar a los caucásicos y a los hispanos parlantes, quienes son mestizos pero mayormente de ancestro caucásico, es mas difícil y requiere unos cientos de STRP aleatorios o alrededor de 50 loci altamente seleccionados. Estos resultados también indican que muchos cientos de marcadores o mas son necesarios para diferenciar adecuadamente a grupos mas relacionados, por ejemplo grupos étnicos pertenecientes a la misma categoría racial.
Correlación genes-medioambiente - el gran problemaDesde una perspectiva epidemiológica, el uso de grupos "genéticos," como sugiere Wilson y otros [2], en vez de la etnicidad/raza auto reportada no aliviará sino que realmente creará y/o exacerbará los problemas asociados con las inferencias genéticas basadas en las diferencias raciales. La verdadera complicación es debido al hecho de que los grupos raciales y étnicos difieren unos de otros en una variedad de variables sociales, culturales, del comportamiento y medioambientales así como también en frecuencias de genes, llevando a confundir a los factores de riesgo medioambientales y genéticos en un estudio étnico heterogéneo. Por ejemplo, con respecto a la respuesta al tratamiento, "una respuesta individual a las drogas depende de un grupo de factores, entre los que se incluyen la salud en general, el estilo de vida, el sistema de apoyo, la educación y el estatus socioeconómico - todos son difíciles de controlar y probablemente parecen ser afectados, al menos en Estados Unidos, por la "raza" de la persona."[3]. Específicamente, déjennos considerar las implicaciones practicas del "punto de vista racial neutral" [3] defendido por Wilson y otros [2]. Como ejemplo, nosotros revisamos un estudio reciente sobre la eficacia de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) en 1.200 sujetos caucásicos versus 800 pacientes negros con fallas congestivas del corazón [31], el cual genero un montón de controversia [1,32]. En este estudio, los autores mostraron que los pacientes negros con el inhibidor ACE Enalaprin no mostraron reducción en tiempo de hospitalización que aquellos que fueron tratados con placebo, mientras que los pacientes blancos mostraron una diferencia fuerte, estadísticamente importante entre los que tomaban el tratamiento y aquellos que tomaban el placebo. Déjennos suponer que en vez de usar categorizaciones raciales, los autores han creado grupos basándose en el análisis del genotipo de la muestra. Ellos debieron haber obtenido dos grupos: el grupo A, el cual contiene 1.200 individuos y el grupo B, que contiene aproximadamente 800 individuos. Entonces habrían demostrado que los individuos del grupo A muestran una respuesta dramática al Enalaprin comparada con los individuos tratados con placebo, mientras que los individuos del grupo B no muestran tal respuesta. La suposición directa de este análisis es que la diferencia de respuesta entre individuos del grupo A y el grupo B es genética - algo que es debido a la diferencias en frecuencias en uno o mas alelos en los dos grupos. Pero el problema debería ser obvio: el grupo A esta compuesto de individuos caucásicos y el grupo B de afroamericanos. Aunque se supone una diferencia genética en respuesta al tratamiento entre estos grupos, la conclusión podría ser completamente compleja al olvidar los otros factores que provocan que esos grupos difieran unos de otros, entonces el culpable no podría ser únicamente genético. Una diferencia racial en frecuencias de algunos fenotipos de interés (enfermedades, o respuestas a las drogas) o caracteres cuantitativos no es mas que la primera pista en la búsqueda de los factores causales etiológicos. Como hemos ilustrado, sin tales categorizaciones raciales/étnicas, estos factores no podrían ser investigados adecuadamente. Aunque algunos investigadores podría saltar rápidamente a una explicación genética para una diferencia étnica, esto es raro en el caso de los epidemiologistas, quienes tienen un punto de vista muy amplio sobre la naturaleza compleja de la mayoría de los rasgos humanos [33]. De hecho, los epidemiologistas emplean varios enfoques diferentes para distinguir a las causas medioambientales y genéticas de las diferencias étnicas, entre los que se incluyen los estudios de migraciones y los análisis estratificados. Lo racional dentro de los estudios de migración es comparar la frecuencia de un rasgo (tal como la enfermedad) entre los miembros del mismo grupo étnico (quienes son asumidos como genéticamente homogéneos) que residen en diferentes medioambientes. Por ejemplo, las tasas de cáncer de seno en las mujeres asiáticas (chinas y japonesas) son inmensamente bajas que las tasas entre las mujeres caucásicas de Estados Unidos. Sin embargo, las tasas de cáncer de seno de las mujeres chinas y japonesas que viven en Hawai y en el área de la Bahía de San Francisco son comparables a aquellas de las mujeres caucásicas estadounidenses[34]. Estos resultados sugieren una causa medioambiental de la diferencia racial en incidencia de cáncer de seno. Los asiáticos también son conocidos por tener tasas de incidencia de múltiple esclerosis mucho mas bajas que las de los caucásicos europeos [35]. Pero dentro de un solo país, como por ejemplo Canadá, esta diferencia racial persiste [36], incrementando el apoyo (pero no proveyendo) para una explicación genética. El mejor enfoque para resolver la confusión es a través de los análisis emparejados, ajustados o estratificados, pero esto depende del conocimiento de las variables confusas ( o sus sustitutos). Tales análisis pueden ser llevados a cabo en una muestra racialmente heterogénea, pero el potencial es mas poderoso cuando son hechos dentro de un solo grupo racial/étnico. La razón es que la correlación entre variables confusas (tales como los genes y el medioambiente) pudieran ser fuertes en un estudio heterogéneo de poblaciones que en un o homogéneo. La habilidad para distinguir los efectos de las variables confusas es grande cuando la correlación en la muestra es baja. Un ejemplo simple es mostrado en la figura 2. Aquí asumimos dos poblaciones (por ejemplo razas), llamadas grupos A y B. Como se muestra en la figura, donde los factores medioambientales y genéticos difieren entre las poblaciones, es imposible determinar cual es la causa funcional de la diferencia racial si los efectos genéticos y medioambientales están completamente correlacionados en frecuencia dentro de los dos grupos. Mas importante, si la frecuencia relativa del factor medioambiental no es medida en los dos grupos, el análisis estratificado sobre las diferencias genéticas daría la interpretación correcta de que la diferencia genética no contribuye a la diferencia racial si los factores medioambientales y genéticos no están correlacionados. Pero si ellos están muy correlacionados, el análisis estratificado del factor genético solo podría llevar a la conclusión incorrecta de que este es la única causa de la diferencia racial. Los epidemiologistas llevan a cabo análisis estratificados de las diferencias raciales sobre numerosas variables medioambientales, tales como estatus socioeconómico, acceso a cuidado medico, educación y otros. la persistencia de las diferencias raciales después de tomar esas variables podría llevar a la conclusión de que las diferencias genéticas podrían estar involucradas. Por ejemplo, Karter y otros [37] recientemente demostraron la persistencia de las diferencias raciales en complicaciones de la diabetes en una organización de mantenimiento de la salud luego de controlar numerosos factores confusos potenciales, incluyendo medidas del estatus socioeconómico, la educación, el acceso al cuidado de la salud y su utilización. Tal evidencia es indirecta, sin embargo, ya que otros factores no medidos pudiera también ser responsables[38]. La ultima prueba depende en identificar un efecto de un gen especifico dentro de cada población con una diferencia de frecuencia de alelos entre poblaciones. Un ejemplo de esto es el bajo riesgo de diabetes tipo en los niños hispanos parlantes de EE.UU. que en los niños caucásicos. El alelo HLA DR3 predispone al tipo 1 en ambas poblaciones pero tiene una baja frecuencia en los hispanos parlantes que en los caucásicos[39]. Otro enfoque tomado por los epidemiologistas genéticos es considerar la prevalencia de una enfermedad o una respuesta a una droga (D) en individuos que son mestizos de los grupos A y B - por ejemplo en individuos que son 100%A, 75%A-25%B, 50%A-50%B, 25%A-75%B y 100%B (que corresponde a la cantidad de abuelos que son parte del grupo A: 4,3,2,1 y 0 respectivamente). Una continua relación de la frecuencia de D con la proporción en el genoma de ancestro A es tomada como una evidencia sugestiva de que los factores genéticos explican la diferencia de prevalencia entre los grupos A y B. Un ejemplo de este tipo de análisis es la curva decreciente en incidencia de diabetes tipo 2 en los amerindios pima con cierto grado de mezcla caucásica [23]. Los análisis estratificados en los factores medioambientales de nuevo pueden fortalecer el argumento. Pero la misma advertencia que fue descrita anteriormente es importante aquí. Si una variable medioambiental no medida (como el estatus socio-económico) co-varía en la misma manera que la proporción de ancestro A, la diferencia racial en incidencia debería ser producto de esta variable. A lo menor, uno podría argumentar que la diferencia racial no es explicada por ninguna de las co-variables medidas.
Tratamiento idéntico no significa igual tratamientoTanto por razones genéticas y no genéticas, nosotros creemos que los grupos raciales y étnicos no deberían ser considerados como iguales, ya sea en términos de riesgos de enfermedades o respuestas a las drogas. Un enfoque "neutral racial" o "negador de la raza" en la investigación biomédica no es justo ni ventajoso y no llevaría a una reducción de las disparidades en riesgos de enfermedades o eficiencia del tratamiento entre los grupos raciales/étnicos. Si los afroamericanos, los hispano parlantes, los nativos americanos, isleños del Pacifico o los asiáticos responden de la misma manera a un droga particular es una cuestión empírica que solo puede ser comprobada estudiando individualmente estos grupos. Las diferencias en respuesta al tratamiento medico o prevalencia de una enfermedad entre grupos raciales/étnicos necesitan ser estudiadas cuidadosamente, deben ser evitadas las suposiciones sobre causas genéticas que no sean respaldadas por la evidencia. Al mismo tiempo, la negativa a una interpretación genética sin el apoyo de la evidencia también es injustificable. Nosotros apoyamos fuertemente la búsqueda de genes candidatos que contribuyan tanto a la susceptibilidad a la enfermedad como también a la respuesta al tratamiento, dentro y entre los grupos raciales/étnicos. La identificación de tales genes puede ayudar a proveer estimados mas precisos de riesgos individualizados. También se requiere la identificación de las variables medioambientales que influencian el riesgo e interactúan con las variables genéticas. Solo si la consideración de todas estas variables no deja diferencias residuales en riesgos entre los grupos raciales/étnicos, entonces es justificado ignorar la raza y etnicidad. ¿Hay alguna ventaja en usar marcadores genéticos aleatorios y grupos genéticamente definidos en vez del ancestro auto reportado cuando se intenta evaluar el riesgo? Solo en el caso en el que una muestra fuese recolectada sin tener la información sobre el ancestro, o para los individuos cuyos antecedentes ancestrales son desconocidos - por ejemplo, los adoptados - tales datos deberían ser sustituidos por el ancestro auto reportado. Por otro lado, nosotros vemos considerables desventajas en evitar el ancestro auto reportado para favorecer un enfoque "negador de la raza" de los grupos definidos genéticamente. Cualquier estudio de individuos seleccionados aleatoriamente en Estados Unidos, sin importan sus ancestros, va a obtener, en promedio que el 75% de esos individuos serán caucásicos, el 12% afroamericanos, un 4% asiáticos, el 12% hispanos parlantes (ampliamente definidos) y pocos isleños del Pacifico, aunque estas frecuencias variaran regionalmente. Así, los resultados de los tales estudios deberían derivar mayormente de la mayoría caucásica con parámetros estimados obtenidos que no podrían aplicarse a los grupos con representación minoritaria. Podría ser posible en tales estudios identificar las diferencias raciales/étnicas, ya sea a través del ancestro auto reportado por los sujetos de estudio o por el análisis genético de grupos. Sin embargo, el bajo porcentaje de grupos no caucásicos en la muestra total podría reducir el poder de detectar e investigar cualquier diferencia racial/étnica que podría estar presente. La mejor vía para evitar este problema es al especificar la muestra por encima del porcentaje grupos étnicos/raciales para obtener muestras de tamaños mas grandes. Obviamente, la única manera para hacer eso efectivamente y económicamente es basándose en la información provista por el ancestro auto reportado, debido a que la información genética de la población todavía no esta disponible y no lo estará por mucho tiempo. Afortunadamente, el Instituto Nacional de la Salud ha instituido las políticas para animar a la inclusión de información sobre las minorías étnicas de Estados Unidos y nosotros apoyamos fuertemente la continuación de esta política. Finalmente, creemos que identificar las diferencias genéticas entre razas y grupos étnicos, a través de marcadores genéticos aleatorios, genes que llevan a la susceptibilidad de enfermedades o a la variación en respuesta a las drogas, es apropiado científicamente. Lo que no es científico es un sistema de valores asociado a tales descubrimientos. Un gran abuso de esto ha ocurrido en el pasado con las nociones de "superioridad genética" de un grupo particular sobre otro. La noción de superioridad no es científica, solo política, y solo puede ser usada para propósitos políticos. Debido a que entramos a este nuevo mileno con un ventajoso arsenal de herramientas y estrategias de genética molecular, la idea de que los genes son inmutables es demasiado simplista. Cada raza y e incluso cada grupo étnico dentro de las razas tiene su propia colección de prioridades clínicas basadas en diferentes prevalencias de enfermedades. Esta es una reflexión de la diversidad de nuestra especie - genética, cultural y sociologicamente. Al tomar la ventaja de esta diversidad en el estudio científico de la enfermedad es ganar el entendimiento necesario que ayudar a todos aquellos están afectados por las enfermedades. Necesitamos valorar nuestra diversidad en vez de temerla. Al ignorar nuestras diferencias así sea con la mejor de las intenciones, no ayudamos ni beneficiamos a quienes son parte de las minorías raciales.
Agradecimientos Agradecemos a Andrew Karter y a Catherine Schaefer por sus útiles comentarios y discusiones del primer borrador de este manuscrito. N.R fue financiado por la concesión GM057672 del NIH (Instituto Nacional de la Salud), E.B y E.Z por la Fundación de apoyo familiar Sandler, y H.T por el Instituto Medico Howard Hughes.
Referencias
Figuras y TablasFigura 1
El arbol evolutivo de las razas humanas. Los estudios geneticos de poblaciones del mundo apoyan esta categorización en cinco grupos mayores, como se muestra aqui. Vea el texto para mas información.
Figura 2
An example of confounding and a stratified analysis of environmental and genetic factors. Here we assume two populations (for example, races), groups A and B. G1 and G2 represent dichotomous genotype classes at a candidate gene locus (here one of the classes represents two genotypes for simplification, as would be the case for a dominant model), and E1 and E2 represent two strata of an environmental factor. (a) We assume that the probability (P) of trait D depends only on E, so that the risk of D given E1 is 10%, versus 1% given E2. In group A, the frequency of G1, G2, E1 and E2 are each 50%, whereas in group B, the frequency of G1 and E1 are each 10% and the frequency of G2 and E2 are each 90% Then, within group A, the prevalence of D is 5.5% whereas in group B the prevalence is 1.9%; hence, a racial difference exists in the prevalence of D. (b) We next consider the prevalence of D within strata defined by G and E. First, we assume G and E are frequency-independent within each group. In this case, the frequency difference in D between groups A and B persists within strata defined by G, but not within strata defined by E. Thus, the environmental factor E can completely explain the racial difference between groups A and B, but the genetic factor does not. Next consider the case where G and E are completely correlated in frequency within groups. In this case, analysis stratified on G or E eliminates the prevalence difference between groups A and B, and it is impossible to determine which is the functional cause of the racial difference. More important, consider the situation where factor E was not measured. Then for the first scenario (G and E independent within group), analysis stratified on G yields the correct interpretation that G does not contribute to the racial difference; for the second scenario (G and E fully correlated), however, analysis stratified on G would lead to the incorrect conclusion that G is the cause of the racial difference. P(D|G1) denotes the probability of disease given an individual has genotype G1, and similarly for G2, E1 and E2.
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